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- Neue Arbeitsgruppe an der Medizinischen Fakultät
untersucht bakterielle Krankheitserreger
Die Strategien der Salmonellen
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- An Triebkraft oder Anpassungsfähigkeit
mangelt es den aggressiven Kleinstlebewesen nicht: sie nisten
sich in feindliche Immunzellen ein, beginnen die Eroberung neuer
Wirtszellen mit einer Eiweiß-Injektion und tauschen untereinander
höchstwahrscheinlich genetische Anleitungen aus, die sie
erst zu Krankheitserregern stempeln. Am Beispiel von Salmonellen
arbeitet ein Team unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Hensel
am Institut für Klinische Mikrobiologie, Immunologie und
Hygiene der Universität Erlangen-Nürnberg seit Herbst
des Jahres 2000 daran, Strategien von bakteriellen Krankheitserregern
auf molekularer Ebene aufzudecken. Abwehrmaßnahmen können
dann darauf abgestimmt werden; die beweglichen Stäbchenbakterien
lassen sich sogar für den Schutz vor Erkrankungen nutzen.
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- Salmonellen sind eine Gruppe ausgesprochen
erfolgreicher Erreger von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts
bei Menschen und Tieren. Infektionen mit Salmonellen führen
meistens zu Durchfallerkrankungen, die einen kurzen heftigen
Verlauf zeigen, aber sehr oft ohne Therapie abklingen. Doch Salmonellen
können auch Typhus hervorrufen, eine schwere Erkrankung,
die den gesamten Organismus angreift. Der Erreger kann dabei
sowohl freilebend (extrazelluläre Lebensweise) als auch
innerhalb von Wirtszellen (intrazelluläre Lebensweise) gefunden
werden.
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- Für die Gefahr, die von Bakterien und
anderen Erregern für die Gesundheit des Menschen ausgeht,
werden die Begriffe "Virulenz" und "Pathogenität"
häufig gebraucht. Pathogenität bezeichnet prinzipiell
die Eigenschaft, krankhafte Zustände hervorzurufen, und
wird auch für chemische Substanzen und andere Umwelteinflüsse
verwendet. Die Virulenz ("Giftigkeit") beschreibt quantitativ
das Ausmaß der Aggressivität von Mikroorganismen im
Makroorganismus.
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- Salmonellen verfügen über ein umfangreiches
Arsenal an Faktoren, die über ihre krankheitserregende Wirkung
und die Ansteckungsgefahr entscheiden. Die sogenannten Virulenzfaktoren
sind an der Entstehung der Durchfallsymptomatik beteiligt und
ermöglichen die Vermehrung der Salmonellen in einem infizierten
Organismus.
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- Bemerkenswert ist die Fähigkeit von
Salmonellen, in Makrophagen zu überleben und sich zu vermehren.
Makrophagen sind Teile des Immunsystems, große weiße
Blutzellen, die eigentlich für die Vernichtung eindringender
Keime zuständig sind und deshalb zuweilen "Fresszellen"
genannt werden.
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TTSS: Spritzen für den Angriff auf Zellen
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- Das besondere Interesse der Arbeitsgruppe
gilt einem neu entdeckten Virulenzmechanismus, durch den Salmonellen
ihr intrazelluläres Schicksal beeinflussen können.
In ähnlicher Form finden sich solche Mechanismen in einer
großen Zahl von Erregern. Es handelt sich um komplexe molekulare
Maschinen, die es bakteriellen Erregern möglich machen,
Proteine direkt in eine andere Zelle zu injizieren. Daher werden
sie auch als molekulare "Spritzen" für Toxine
bezeichnet.
- In der Fachsprache heißen diese Mechanismen
"Typ III-Sekretionssysteme" (TTSS), was darauf hinweist,
dass Proteine abgesondert werden. Die Erlanger Mikrobiologen
wollen die eingeschleusten Proteine identifizieren, ihren Effekt
auf die Wirtszelle untersuchen und die molekularen Wechselwirkungen
zwischen Erreger und Wirt nachvollziehen.
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- PAI: Inseln der schädlichen Gene
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- Bakterielle Krankheitserreger unterschieden
sich von ihren gutartigen, nicht-pathogenen Verwandten durch
den Besitz von Virulenzgenen. Bei vielen Erregern wurde beobachtet,
dass solche Gene nicht im Erbgut verstreut, sondern dicht gepackt
auf einem Segment des Genoms zu finden sind. Diese Segmente werden
als Pathogenitätsinseln (PAI) bezeichnet. Möglicherweise
werden derartige "Gen-Pakete" zwischen verschiedenen
Bakterien weitergereicht. Ein solcher Austausch könnte eine
Triebfeder für die Evolution der bakteriellen Fähigkeit
sein, Krankheiten auszulösen.
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- Auch diejenigen Gene von Salmonellen, die
den Befall von Wirtszellen regeln, liegen konzentriert auf einem
Abschnitt des Bakterien-Genoms. Sie bilden die "Salmonella
Pathogenitätsinsel 2" oder SPI2. An ihrem Beispiel
soll verfolgt werden, ob und wie solche Inseln in Salmonellen
weitergegeben und verbreitet werden, um die Evolution gesundheitsgefährdender
Eigenschaften in Bakterien besser zu verstehen.
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- Für den Impfschutz umkonstruiert
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- Am wirkungsvollsten verhindern Impfungen
den Ausbruch bakteriell verursachter Krankheiten, doch gibt es
für zahlreiche wichtige Infektionserkrankungen keine oder
nur unzureichend wirksame Impfstoffe. Daher wird versucht, durch
molekularbiologische Modifikationen neue und effiziente Substanzen
zu konstruieren, die der Infektion vorbeugen. Eine erfolgreiche,
krankheitsvermeidende Impfung beruht darauf, dass der Geimpfte
geeignete Abwehrstoffe, wie Antikörper auf der Schleimhaut
oder im Blut, oder auch aktivierte T-Lymphozyten entwickelt.
Diese sind in der Lage, bestimmte für Krankheitserreger
spezifische Stoffe (Antigene) zu neutralisieren bzw. auch zu
eliminieren.
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- Bei der Impfung gegen Infektionen durch andere
Erreger können Salmonellen nützlich sein, wenn sie
als Träger von Antigenen dieser anderen Erreger dienen.
Beispielsweise können nicht-virulente und damit unschädliche,
gentechnisch modifizierte Salmonellen als Lebendimpfstoff eingesetzt
werden, um einen Schutz gegen andere bakterielle oder virale
Infektionserreger aufzubauen - etwa gegen Helicobacter pylori,
Bakterien, die zur Entstehung von Magen - und Zwölffingerdarmgeschwüren
beitragen, oder gegen Hepatitis-Viren. Voraussetzung dafür
ist, dass die Salmonellen ausreichend in der Virulenz abgeschwächt
sind, jedoch noch eine starke Abwehrreaktion des menschlichen
Immunsystems hervorrufen können.
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- Die Immunantwort kann noch verstärkt
werden, wenn Lebendimpfstoffe in hoher Zahl die als Antigene
bekannten Auslöser enthalten. Um deren Anteil zu erhöhen,
ist es nötig, die genetischen Mechanismen zu kennen, die
ihre Produktion regeln. Untersuchungen der Arbeitsgruppe setzen
speziell bei Promotoren von Genen an, die von intrazellulären
Salmonellen aktiviert werden. Promotoren sind Erkennungs- und
Bindungsregionen für das Enzym RNA-Polymerase, ohne das
keine Zelle Eiweißstoffe nach dem genetisch vorgegebenen
Bauplan herstellen könnte.
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- Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert
Projekte der Arbeitsgruppe zu allen drei Untersuchungsbereichen.
Die gentechnische Abwandlung von Salmonellen für den Einsatz
in neue Impfstoffen wird zusätzlich durch die Europäische
Kommission unterstützt.
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- Aktuelle DFG-Projekte
- · "Molekularbiologische Analyse
der Funktion von Salmonella Pathogenitätsinsel 2"
- · "Evolution von Pathogenitätsfaktoren
in Salmonella spp." im DFG-Schwerpunktprogramm "Ökologie
bakterieller Erreger: Molekulare und evolutionäre Aspekte"
- · "Salmonella as a life carrier
for recombinant vaccines: intracellular activated promoters"
im DFG-Schwerpunktprogramm "Novel Strategies for Vaccination"
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- EU-gefördertes Projekt
- · "Multi-component Salmonella
live vaccines: optimising molecular, cellular and immunological
parameters to enhance vaccine safety and immunogenicity"
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- Kontakt:
Prof. Dr. Michael Hensel, Institut für Klinische Mikrobiologie,
Immunologie und Hygiene
Wasserturmstraße 3-5, 91054 Erlangen
Tel: 09131/85 -23640, Fax: 09131/85 -22531
E-Mail: hensel@mikrobio.med.uni-erlangen.de
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Abb. 1 |
Abb. 2 |
- Abb. 1: Zur Zeit sind in Salmonellen fünf
Pathogenitätsinseln (SPI) mit unterschiedlichen Rollen für
die Infektion bekannt. In nicht-pathogenen Bakterien sind diese
Segmente nicht vorhanden.
- Abb. 2: Strategie zur Konstruktion von Salmonellen
als Trägerstämme zur Impfung. Durch gentechnische Veränderungen
werden fremde Antigene in Salmonellen-Gene eingebaut. Diese Konstrukte
werden in nicht-virulente Salmonellenstämme eingeführt,
die dann als Lebendimpfstoff dienen. Die Fremdantigene werden
besonders von intrazellulären Salmonellen produziert und
sollen eine Immunantwort bewirken.Abb. 2: Strategie zur Konstruktion
von Salmonellen als Trägerstämme zur Impfung. Durch
gentechnische Veränderungen werden fremde Antigene in Salmonellen-Gene
eingebaut. Diese Konstrukte werden in nicht-virulente Salmonellenstämme
eingeführt, die dann als Lebendimpfstoff dienen. Die Fremdantigene
werden besonders von intrazellulären Salmonellen produziert
und sollen eine Immunantwort bewirken.
Mediendienst FORSCHUNG Nr. 594 vom 24.4.2001
Sachgebiet Öffentlichkeitsarbeit (Pressestelle)
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